有多少基因组疾病的新生儿被“漏诊”？—— 一项涉及7235名“低风险妊娠”孕妇的

小情绪闹闹 · 发表于 2022-8-9 13:02:00

严重的遗传病是导致出生缺陷的主要原因，其新生儿发病率约为1-2%，主要由染色体疾病、基因组疾病和单基因疾病组成。染色体疾病包括常染色体非整倍体疾病、性染色体非整倍体疾病及染色体结构异常疾病。基因组疾病拷贝数缺失(CNVs)造成的疾病（缺失综合征）和拷贝数增加造成的疾病（重复综合征）。

染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)成为孕期超声异常胎儿的一线检测手段。在未见明显超声异常的胎儿中，CMA检测率约1%(致病性或可能致病性CNVs)；在超声异常胎儿中，CMA检出率可达20%；在高龄组，CMA检出率达5-10%不等。

推算我国

我国侵入性产前诊断的指征为∶
（1）孕妇血清学产前筛查显示高风险；
（2）孕妇妊娠年龄≥35岁；
（3）胎儿超声筛查结构异常；
（4）孕妇无创筛查高风险；
（5）有家族性遗传病的父母；
（6）有染色体结构异常或者染色体数目异常综合征妊娠史或者生育史的孕妇

2021年出生人口为1062万，我们取1000万整数算，假设每位孕妇仅产一胎，排除10%的高龄产妇，那么900万孕妇是＜35岁，不在产前诊断指征范围内。

如下两文献，一篇二维超声异常检出率27.33%，另一篇17.6%，那就按20%接着算，720万孕妇未见超声异常，假设无其他侵入性产前诊断的指征，且做了“无创Plus”，那么将有720万×0.5%=3.6万基因组疾病+染色体疾病新生儿出生。

周文文.四维超声胎儿表面成像对异常胎儿的检出率与诊断价值分析[J].现代医学与健康研究电子杂志,2020,4(20):93-95.

如下文献，低龄组，一篇孕中期血清学筛查异常0.8%，另一篇3.52%，仅2%。随着无创筛查大范围应用，其对21-三体筛查的准确性也明显高于孕中期血清学筛查。

朱瑞芳,李洁,段红蕾,等.五种产前筛查策略对唐氏综合征检出的卫生经济学评价[J].中华围产医学杂志,2018,21(09):632-638.

刘春燕,何斌,韩代文,等.中孕期唐氏综合征血清学筛查在高龄孕妇中的应用价值探讨[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2016,12(02):159-163.

侵入性产前诊断的指征中，其他几项，异常比例也非常小。所以排除高龄(10%)、胎儿超声异常(那就按30%算)、及其他异常指征(忽略)，孕期无任何异常即无侵入性产前诊断指征的妊娠比例达60%，那不就意味着1000万×60%×0.5%=3万基因组疾病+染色体疾病新生儿出生？！(0.5%这个数值是从国外人群中算出来的，中国人可能会存在差异，种族和遗传背景不同。但国内尚未有相关数据，因为孕妇妊娠若无任何提示的高风险，医生并不会建议做侵入性产前诊断，毕竟中国出生人口达1000万，国情不同。)

羊水穿刺有风险吗？

上述论文作者认为羊穿并无特殊风险，建议孕妇均行羊穿+CMA检测。

产前诊断率

2021年1月1日至12月31日，山西全省共完成产前筛查226387人，任务完成率为107.80%。今年以来，共筛查出高风险孕妇16057人，高风险率为7.09%；高风险孕妇的转诊率为98.38%，产前诊断率为88.32%。全省共确诊出生缺陷308人。(来源：中国妇女报)

出生缺陷产前诊断率从2003年的14.6%上升到2018年的65.70%，增幅达65.48%，较严重的出生缺陷，如神经管畸形、腹裂、脐膨出、21-三体、肢体短缩、总唇裂等，产前诊断率均超过65%，复杂先天性心脏病的产前诊断率超过80%，达到发达国家水平。(来源：北京市卫生健康委)

单基因疾病

而在单基因病在新生儿中的发病率约为1%，CMA也无法检测，单基因病的胎儿可在超声中不表现出异常。Sukenik‐Halevy等(2022)队列研究中，发现大多数产后诊断为神经认知障碍患者(52.5%)没有产前超声异常结果。特定的产前表型(如胎儿生长受限和羊水过多)应成为行产前WES检测的可能指征。

产前全外显子组测序(prenatal whole-exome sequencing)，在超声异常(特别是胎儿结构异常)、核型正常胎儿、基因芯片检测阴性中的诊断率为10-57%(骨骼异常的胎儿诊断率更高、胎儿涉及异常的器官系统越多诊断率越高，其中新发的显性遗传致病性或疑似致病性突变比例约50%)。

超声结构异常时孕周一般都比较大了，如果采取贯序式检测策略，很多情况下是来不及的。更推荐超声结构异常的孕妇同时进行CMA检测和 WES 检测，一次性全面检测，周期也可大大缩短，更有利于孕期决策和妊娠管理，减少孕妇焦虑等待的时间，国内 WES 检测价格(1万+)持续降低，这个方案是可行的。当然也可以个体化选择。

总结

产前诊断率、单基因疾病、“低风险”妊娠、每个医生的知识水平差异，这些因素可能潜在地“造成”了至少3万基因组疾病/染色体疾病/单基因疾病的新生儿因“漏诊”而出生。同时，也涉及至少3万个家庭，虽然相比1000万，他们是罕见的、少见的，但置于个体本身家庭中，他们是不幸的。那么我们还能否做些什么，进一步降低这些不幸的家庭数量呢？

（转）

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