艾滋病疫苗研发会是“肥皂泡”吗？

小情绪闹闹

孙彩军

无根治性药物、尚未发现可自愈患者、已开展的数百项艾滋病疫苗临床研究均铩羽而归……那么，在已知的免疫学理论框架下，我们还能研发出艾滋病疫苗吗？

今年12月1日是第37个“世界艾滋病日”。我国宣传活动主题为“社会共治，终结艾滋，共享健康”。

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称（AIDS），是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）后引起的一种慢性、进行性的致命性传染病。HIV主要通过性行为（同性、异性）、血液（不洁注射史、手术史、输血史等）和母婴传播途径感染人体。

世界卫生组织和联合国艾滋病规划署的最新数据显示，目前全球约有3990万HIV感染存活者，约4000万人已死于AIDS。我国艾滋病流行情况十分严峻，2023年底我国报告的HIV感染存活病例至少有129万人。令人担忧的是，我国艾滋病疫情传播已从吸毒、卖血等高危人群转变为普通人群，特别是在新发感染者中绝大多数经同性或异性性行为感染。

步履维艰的5点原因

HIV被发现初期，科学家曾乐观地认为可迅速研发出艾滋病疫苗。从上世纪80年代至今，国内外已开展的艾滋病疫苗临床试验有四百余次，虽未成功，但也有出现一丝曙光。

艾滋疫苗研发之所以如此步履维艰，主要因为：

1.HIV序列的高度变异性且重要抗原高度糖基化，导致传统疫苗研发路径无法奏效。

2.HIV基因组可整合到宿主细胞基因组中，这给治疗和疫苗研发带来极大挑战。

3.HIV通常不能感染人之外的其他物种并引起明显的临床症状，因此缺乏良好的动物感染模型进行深入研究。

4.不同于其他已知的病原体，目前尚未发现可以自愈的HIV患者，即仅靠自身免疫系统不能清除HIV感染，因此难以从自然界中寻找免疫保护相关性线索，只有超越自然才有可能攻克“艾滋病大挑战”。

5.固化的免疫学思维框架，例如HIV感染和攻击的主要靶标是体内发挥免疫保护作用的T淋巴细胞，而这类细胞恰恰是常规疫苗发挥作用时需要激活和扩增的免疫细胞群。

这就形成了一个目前免疫学理论框架下难以解决的悖论：常规意义上的疫苗免疫效果越好，反而会给HIV提供更多的感染靶标。因此，需另辟蹊径才有可能研制出有效的HIV疫苗。

总结此前艾滋病疫苗的研究，大致可分为三个阶段：诱发体液免疫应答为主的疫苗策略、诱发细胞免疫应答为主的疫苗策略、同时诱发体液免疫和细胞免疫的联合疫苗策略。

诱发广谱中和抗体对抗HIV

1984年，科学家开始研制艾滋病疫苗，当时的策略主要基于传统疫苗研发技术，以期产生高水平的HIV特异性中和抗体。基于这一概念，科学家使用单体HIV-1 gp120蛋白诱导特异性抗体应答。

1986年，查古里（Zagury）等人在扎伊尔（现为刚果民主共和国）进行了艾滋病疫苗的第一次人体I期临床试验。2003年，由美国VaxGEN公司主导的两个艾滋病疫苗的大规模Ⅲ期临床试验以失败告终。研究表明，虽然机体免疫系统能够产生针对这些抗原的特异性结合抗体，但并不能有效中和HIV变异毒株。

目前，以诱发广谱中和抗体为目标的艾滋疫苗策略仍在研究中，并陆续取得重要进展。广谱中和抗体是HIV与人体内免疫系统长期共同进化的产物，大约2~4年甚至更久的时间才能在约2%~5%的患者体内中产生此类抗体。

诱发广谱中和抗体的疫苗策略关键在于通过接种疫苗重现并加速广谱中和抗体的发生与成熟过程，例如序贯免疫策略和靶向胚系B细胞策略。此外，也有研究将mRNA-LNP疫苗技术与靶向胚系B细胞的抗原设计相结合，这为开发临床有效的HIV疫苗开辟了新道路。

期待细胞免疫应答带来惊喜

在诱发抗体策略的HIV疫苗研究失败多次后，科学家开始反思HIV疫苗的研发策略。科学家逐渐将研发重点转向于免疫应答的另一个方向，即希望能诱发出高效的HIV特异性细胞免疫应答。

特异性细胞免疫应答主要指T淋巴细胞介导的免疫应答，也被称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。HIV引起的CTL研究可追溯到1987年，当时Walker和Plata首次发现HIV血清阳性患者的CD8+T细胞能够识别病毒抗原。1999年的一项研究通过删除SIV感染猕猴体内的CD8+T细胞，进一步证实了CTL在控制艾滋病毒感染中发挥关键作用。科学家已逐渐认识到T细胞在介导艾滋病疫苗保护中的重要性，并陆续研发了以诱导细胞免疫应答的系列重组载体疫苗。

近期有研究表明，不同的病毒载体疫苗会诱发出不同的免疫应答类型，进而影响其保护效果。因此，以诱发细胞免疫应答为目标的HIV疫苗仍值得深入探索。值得一提的是，我国科学家研制的复制型痘苗病毒天坛株HIV疫苗已完成Ⅱ期试验。

抗体、细胞免疫可否同时应答

在单纯地诱发抗体应答策略和细胞免疫应答策略屡遭失败后，目前科学家们认为——有效的艾滋病疫苗需同时诱导出均衡的抗体应答和细胞免疫应答。

在病毒感染早期，抗体作为第一道防线可有效中和和阻断病毒入侵宿主细胞，这也为后续的细胞免疫应答争取更多时间，而强烈的细胞免疫应答可有效杀死和清除被病毒感染的细胞，从而降低病毒载量和阻断病毒在人群间的传播。不同类型疫苗的联合免疫成为艾滋病疫苗发展的主流方向。

2009年9月，美国和泰国公布了一种HIV联合疫苗策略（RV144）的III期临床试验结果。研究表明，该策略可使人体感染HIV的风险降低31.2%，这是首次在人体中证明艾滋病疫苗的有效性，它重新激发了科学家研发艾滋病疫苗的热情。

目前，科学家们在广泛尝试不同类型疫苗的联合使用，例如RhCMV/Ad、MVA/Ad、mRNA/蛋白、YF17D/Ad等，以期找到最佳组合方式的HIV 疫苗策略。

治疗性HIV疫苗成为“明星”

治疗性HIV疫苗是在已感染HIV的个体中使用的疫苗。与预防性HIV疫苗不同，治疗性疫苗的目标是重建患者体内的免疫反应，以更好控制病毒复制，减轻症状，并延缓疾病进展和提高生活质量。

一项临床研究表明，将灭活HIV刺激过的自体树突状细胞(DC-HIV)回输患者后，诱发了针对HIV多个抗原（Gag、Nef和Env）的广谱T细胞免疫应答，而且受试者体内的病毒载量显著下降，并且对停药后的病毒载量起到了较好控制效果。

最近，香港大学研发的一款艾滋病治疗性核酸疫苗（ICVAX）刚公布了其I期临床试验数据，结果显示该疫苗具有良好的安全性和免疫效果。

笔者团队正在研发一种新型双功能HSV-1载体治疗性艾滋病疫苗，该疫苗不仅可高效激活潜伏感染的HIV病毒库，还可诱导强效的抗原特异性免疫反应，从而希望实现消灭或长期控制HIV慢性感染的目的。未来，笔者团队将进一步探索这种新型治疗疫苗的作用机制和临床应用前景，从而为HIV防控做出贡献。

最后期待，艾滋病疫苗研发能厚积薄发，早日取得突破，为这场无“艾”之战“一锤定音”。

（作者系中山大学教授）

孙彩军做实验（作者供图）

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